Trong tự nhiên, Synodontis macrostoma thích những khúc sông có nước chảy xiết và đáy nhiều đá[1].

Tương tự như nhiều loài cùng chi, chúng là loài ăn tạp như ấu trùng côn trùng, tảo, động vật chân bụng, động vật giáp xác, sò và trứng của những loài cá khác[10]. Hành vi hay những việc liên quan đến việc sinh sản của chúng đều chưa rõ, ngoại trừ việc có được số lượng trứng từ các cá thể cái[10] Mùa sinh sản thì có lẽ diễn ra vào mùa lũ từ tháng 7 đến tháng 10, rồi chúng bắt cặp và bơi cùng nhau đến hết mùa sinh sản.[11] Tốc độ phát triển của chúng tăng nhanh vào năm đầu tiên rồi giảm dần theo từng năm.[9]